基于肠促胰素的血糖控制：更进一步 50 年的发展

肠即刻糖类素在（Incretin）是一类在食物营养物质诱发下，由排泄内新陈代谢细胞核小分子新陈代谢的代谢，可通过加强β细胞核的抗生素在新陈代谢、抑制α细胞核不适当的糖类升糖素在新陈代谢、延缓胃排空及抑制食欲等多个都能积极参与舰载机血压平衡状态平衡。

在只不过的十年内都，基于肠即刻糖类素在的治疗法有效成分，包含糖类高血压素在样胺基酸 1（GLP-1）细胞核因子GABA和二胺基酸基胺基酸酶（DPP-4）衍生物，强化了对 2 同型冠心病的整体负责管理。现今的治疗法选项包含长效 GLP-1 细胞核因子GABA、GLP-1 甘氨酸和框架抗生素在以固定比例组的混杂有效成分以及牙龈显像的可长期输注 GLP-1 细胞核因子GABA的微同型渗透压缩机。

愿景，抗生素在或吸入 GLP-1 甘氨酸有确实已是现实。此外，抗生素在即刻 GLP-1 新陈代谢剂如通过 G 细胞核衍生物细胞核因子、核法尼醇 X 细胞核因子（FXR）以及 G 细胞核衍生物胆汁酸抑制细胞核因子（TGR5）现今仍在研究工作期之在此之前。

GLP-1 与其它循环系统代谢如 YY 胺基酸、糖类高血压素在、胃泌素在、依赖性即刻抗生素在（GIP）、肠即刻糖类酶胺基酸、糖类泌素在，血管壁活性肠胺基酸（VIP）以及垂体腺苷酸环化酶抑制胺基酸（PACAP）的结合确实缩减 GLP-1 减小血压和体形的震荡。基于肠即刻糖类素在治疗法在其它高效率的发展的高效率的发展也受到愈加多的非议，如 1 同型冠心病、糖代谢异常、厌食症、多囊卵巢症候群、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、甚至神经APC病变等全面性。

因此，在愿景几年基于肠即刻糖类素在的治疗法确实非常局限于 2 同型冠心病。这篇文章是 Diabetologia 杂志「愿景 50 年」社会活动评论两部之在此之前的一篇，以庆贺 Diabetologia 杂志开办五十周年（1965–2015）。

基于肠即刻糖类素在治疗法的「梦中和今生」

基于肠即刻糖类素在治疗法的转变是降糖新有效成分框架研究工作非常为成功且兼具标志性的例证。在体液研究工作之在此之前辨认出，抗生素在和静脉施用后抗生素在新陈代谢的缩减量有所不同，随后辨认出这一成因的心理因素在是肠即刻糖类素在 GIP 和 GLP-1 的抑制作用。研究工作者小分子和氢化了这些胺基酸代谢并通过静脉施用至 2 同型冠心病病患者，由此辨认出了 GLP-1 的降糖活性。其后，DPP-4 衍生物被确显然减低抑制 GLP-1 的有效都能。

那时候，有有所不同类同型的 DPP-4 衍生物可以使用，尽管其在结构上和药性代动力学难免不同，但这些锂的药性效学特点和外科大体上相似。各种 GLP-1 甘氨酸已采用有所不同的缩短方式在（如互换、葡萄糖侧链、共价衍生物大分子以及氢化基于微球的缓效有效成分）。

一般而言，GLP-1 甘氨酸可以统称短效（主要掌控餐后血压）和长效（24 小时具备活性、主要掌控才行血压及减少餐后血压震荡）两种有效成分。有所不同 GLP-1 甘氨酸和 DPP-4 衍生物的特点使得基于肠即刻抗生素在的治疗法极为定制。

基于肠即刻糖类素在治疗法的在此之前景：现今非常需要看不到的

GLP-1 细胞核因子GABA高效率的发展早先的转变主要集之在此之前在长效有效成分（即每周或非常长时间施用一次）和愈发畅通的给药性种系统及施用钱设备。现今，各种一周一次 GLP-1 细胞核因子GABA从未被引进或处于外科试验期之在此之前。鉴于其治疗法拱形狭窄，判别为降糖特性和胃排泄副抑制作用之间的平衡，相比除此以外的锂，愿景的长效 GLP-1 细胞核因子GABA颇高治果而副抑制作用减少似乎不太确实。

其它包含牙龈显像的微同型渗透压缩机，非常需要月份 6 个月或非常长时间扣留埃塞尔斯坦那胺基酸。另外，有些国内有 GLP-1 甘氨酸和框架抗生素在以固定比例混杂的组剂。这种混杂有效成分与个别锂相比占优势在于整体上能较好地掌控高血压血红细胞核（HbA1c）且较 GLP-1 细胞核因子GABA单药性治疗法麻木副抑制作用用到亲率非常低。

与技术开发长效锂/有效成分的转变趋势相对应该，实质性深入探讨其治疗法创造力甚至短效 GLP-1 甘氨酸对于掌控餐后血压也将已是同类型。愿景锂的半衰期较短效有效成分非常短仅 1 ~2 h，这些锂确实作为长效 GLP-1 细胞核因子GABA或甘氨酸对框架抗生素在治疗法的必需。短效 GLP-1 甘氨酸的一个局限性是麻木和呕吐的用到亲率非常高。现今，一周一次的抗生素在 DPP-4 衍生物也正在研究工作之在此之前。

基于肠即刻糖类素在治疗法的在此之前景：现今还未看不到的

给药性的新都能

静脉施用 GLP-1 非常需要完全使血压恢复正常，且 GLP-1 甘氨酸兼具较强的降血压震荡，但皮射仍不可使许多病患者血压恢复正常。经过DPP-4 衍生物治疗法，HbA1c

其它给药性方法有包含：吸入有效成分，但肺之在此之前 GLP-1 的区域内增殖震荡确实约束这种方法有；口腔或直肠给药性，只不过从未难免深入探讨，但不太确实在外科实践之在此之前高效率的发展；GLP-1 直接重回体液循环种系统（如腹腔或静脉施用）的给药性都能在愿景确实需要实质性深入探讨。

增强抑制 GLP-1 新陈代谢是愿景值得深入探讨的策略性。现今针对排泄 L 细胞核 G 细胞核衍生物细胞核因子（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的策略性也就是说非常需要掌控血压，但掌控血压有效的锂可靠度差。其它选项包含营养预负荷，主要是细胞核质成分。事实上，瘦身切除后抑制 GLP-1 ppm缩减了约 5 – 10 倍，这强烈支持诱发抑制 GLP-1 新陈代谢的理论依据，但是现今还未辨认出理想的诱发 L 细胞核新陈代谢 GLP-1 的方法有。

可以现实，在愿景 50 年，微免疫学确实达致一个普遍的外科高效率的发展水平。通过微免疫学高效率，糖类高血压素在原通过微免疫学高效率（如利用腺病毒）集中于到其它类同型的细胞核确实避免抑制 GLP-1 新陈代谢增多。

GIP 细胞核因子GABA和抑制

由于其非常需要增强餐后诱发抗生素在新陈代谢的生理抑制作用，GIP 已被显然作为一个潜在的降糖有效成分。然而，有所不同于 GLP-1，GIP 在 2 同型冠心病病患者之在此之前即刻抗生素在新陈代谢抑制作用非常引人注意，甚至有路透社 GIP 非常需要缩减糖类高血压素在水平。在高血压动物模同型之在此之前，化学修饰的 GIP 甘氨酸兼具一定的降血压震荡，但并从未在 2 同型冠心病病患者之在此之前进行检测。

同时，在大鼠模同型之在此之前，GIP 抑制非常需要强化呼吸道感性阻扰厌食症转变，但同样地，这类硫也都已在冠心病或厌食症病患者之在此之前进行检测。鉴于 GIP 在加强抗生素在新陈代谢和脂肪沉积全面性共存以外忽略的震荡，我们不可肯定 GIP 细胞核因子GABA或抑制能发挥治疗法抑制作用。

双/酶

除了 GLP-1 ， GIP 和其他胺基酸类代谢也有降糖抑制作用。在动物模同型之在此之前，抑制糖类高血压素在细胞核因子非常需要强化厌食症和抗生素在抵抗。虽然 GIP 和糖类高血压素在在 2 同型冠心病和厌食症病患者之在此之前的外科治疗法之在此之前似乎并从未表现成足够的迹象，但在不久的将来这些代谢与 GLP-1 常为确实已是一种取而代之治疗法策略性。通过造成了混杂胺基酸，各种细胞核因子可以酶抑制或阻断。如胃泌酸平衡素在不仅能抑制 GLP-1 也能抑制糖类高血压素在细胞核因子。混杂胺基酸的小分子使有效成分对有所不同细胞核因子的亲和力优化。

三重GABA可抑制作用于 GLP-1、GIP 和糖类高血压素在细胞核因子。也就是说来说，联合胺基酸的抑制作用必要不错，然而，由于母体代谢抑制作用的复杂性以及每种胺基酸副抑制作用的类比，调整混杂胺基酸在结构上使体形和血压掌控达致佳特性仍兼具一定的挑战。另外的一个挑战是外科在此之前研究工作向外科研究工作的发挥作用，由于共存物种的不同，在体液之在此之前需要调整与有所不同细胞核因子亲和力之间的平衡以达致佳特性。

来自排泄的其它有效成分治疗法机理

尽管 GIP 和 GLP-1 已被确显然极为重要的兼具肠即刻糖类素在抑制作用的代谢，其它排泄来源的物质也积极参与了糖和热能平衡状态平衡，从而已是愿景的治疗法机理。如来源于 L 细胞核的代谢胺基酸 YY（PYY）兼具较强的抑制食欲的震荡，确实为治疗法厌食症和 2 同型冠心病提供另外的都能。忽略，由胃ε细胞核新陈代谢的生长素在，非常需要加强饥饿。

因此，拮抗生长素在的抑制作用确实已是减小体形的有效策略性。其他循环系统代谢，如胃泌素在、糖类泌素在、胆囊挤压素在、血管壁活性肠胺基酸以及垂体腺苷酸环化酶抑制胺基酸在生理ppm下可以诱发抗生素在新陈代谢。因此，也就是说这些代谢可以用于 2 同型冠心病的治疗法。

早先有研究工作说明，高ppm胆汁酸与 GLP-1 ppm缩减和血压强化有关，确实是通过介导排泄内新陈代谢 L 细胞核的 FXR 和 TGR5 发挥抑制作用。因此，这些细胞核因子也确实已是通过缩减 GLP-1 的新陈代谢达致治疗法目的的潜在机理。仍要，愈加多的迹象说明排泄菌群的彻底改变非常需要阻碍呼吸道感性和代谢。因此，平衡排泄细菌的组成也确实已是愿景 2 同型冠心病的治疗法策略性。

从瘦身切除治疗法潜能之在此之前辨认出的有效成分治疗法策略性

有大量 2 同型冠心病病患者通过外科切除使冠心病减缓，因此，有医生提成外科切除可以作为 2 同型冠心病病患者甚至一些病态厌食症病患者的有利于的治疗法策略性。但显然介入治疗法栅切除期的死亡亲率可能会、吸收不良及其它肾衰竭，我们非常显然在愿景 50 年瘦身切除将独自转变已是一种普遍高效率的发展治疗法大方法有。然而，现今的瘦身切除非常需要指导以后的研究工作，即激活术后体内的的代谢频发变化情况的有效成分治疗法策略性。

到现今为止，研究工作重点在于肠即刻糖类素在 GIP 和 GLP-1。深入探讨瘦身切除后冠心病减缓的机制确实有助于未确定其它潜在的保守治疗法策略性的心理因素在。这些机制包含循环系统代谢新陈代谢的彻底改变、胃排泄吸收和胆汁酸新陈代谢以及排泄菌群的频发变化。此外，排泄新陈代谢的细胞核因子，如成肝细胞核生长因子 19 和 21，确实介导瘦身切除后血压的强化。使用药性理学方法有找到切除避免其它因子的频发变化确实实质性努力强化血压和体形。

基于肠即刻糖类素在治疗法的安全问题

关于诱导心动过速（仅 GLP-1 细胞核因子GABA）的长期可靠度，频发糖类腺炎、糖类腺癌、甲状腺癌、心肌梗塞、胆囊炎和脑部衰竭（saxagliptin 的一项测试之在此之前）的潜在可能会已经有新闻报道。然而，在这全面性图表仍要仍显示成较佳的可能会收益比。

基于肠即刻糖类素在治疗法的愿景哮喘

现今，基于肠即刻糖类素在的治疗法主要局限于 2 同型冠心病，但各种研究工作从未显示成这些有效成分在其它哮喘全面性有极为大片的在此之前景。基于肠即刻糖类素在治疗法愿景的一个确切哮喘为糖耐量受损（IGT）或才行血压受损（IFG）。已经有新闻报道对于厌食症和糖代谢受损的成年人，GLP-1 细胞核因子GABA非常需要预防冠心病的频发，治疗法时间仅仅持续 1 或 2 年。

同时，也有小规模试验若有 DPP-4 衍生物对糖代谢紊乱的母体有潜在的好处。但 IFG 或 IGT 并从未公显然确实的性疾病，因而也从未常规的有效成分治疗法指征，这也是这类成年人有效成分治疗法的主要妨碍。鉴于冠心病和 IFG/IGT 的判别难免本质，这种较无论如何的分类方法有在愿景需要自省。

孕期冠心病病史的性工作者、多囊卵巢症候群性工作者、其它 2 同型冠心病的高危成年人以及另一类性疾病 NAFLD 和 NASH 也确实从肠即刻糖类素在治疗法之在此之前单单。

现今，厌食症的频发和流行从未达致了流行病的程度。GLP-1 细胞核因子GABA早先在以外国内被批准用于治疗法厌食症，以后也有非常多这全面性的高效率的发展。GLP-1 细胞核因子GABA除此以外的剂量和剂同型能否减小体形将推论其为厌食症的终身治疗法方法有。这种治疗法的潜在好处（长期体形减小、阻扰冠心病和冠心病肾衰竭包含肠胃事件）需在大同型外科测试之在此之前实质性验证。但性疾病早期的成年人表现成的好处确实非常在晚期秘密组织损伤从未转变到与此忽略时用到。

早先的一些研究工作说明，可以作为 1 同型冠心病病患者抗生素在治疗法的辅助治疗法强化病患者血压掌控。这种联合治疗法在愿景 50 年有否非常需要独自使用还将取决于在其它全面性有否除此以外，如免疫治疗法或闭环抗生素在给药性种系统。

基于肠即刻糖类素在治疗法的各种肠胃上集的研究工作现今正在进行。如果这些研究工作结果显示有肠胃全面性的单单，即使血压从未引人注意不同，基于肠即刻糖类素在的有效成分确实在冠心病治疗法之在此之前高效率的发展普遍。然而，到现今为止已完成的肠胃上集试验未显示成 DPP-4 衍生物有引人注意的脑部保护抑制作用，以外心理因素在确实是研究工作设计、病患者选项和试验时长的局限性。长期治疗法或 GLP-1 甘氨酸有否也表现如此现在还已为不完全一致。

仍要，神经APC病变愿景确实已是基于肠即刻糖类素在治疗法的一个哮喘。大量的研究工作证实，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他神经APC性疾病的动物模同型之在此之前结核和功能得到强化。早先，也有新闻报道帕金森病病患者的记忆和运动障碍也难免强化，从而若有基于肠即刻糖类素在治疗法在这一高效率的发展的治疗法创造力。

如何实质性减低肠即刻糖类素在高效率的发展将来的研究工作？

自 GLP-1 首次确显然抗生素在即刻泌剂已只不过 30 年。许多免疫学的认识和治疗法方法有来自于一些框架研究工作。然而，有关 GLP-1 普遍的免疫学震荡之在此之前许多新问题将在愿景得到解答。愿景 50 年，我们期盼看不到非常多基于 GLP-1 及就其胺基酸特点的治疗法方法有，随着哮喘的范栅不断扩大而不再值得注意降糖治疗法，根据病患者的需要选项佳的治疗法方法有。只不过从未用到了许多引人注目的结果，愿景一些意料之外的辨认出确实愈发加强该高效率的发展的实质性转变。

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编辑： 杨茜